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Nitrosamine

Nitrosamine (genauer N-Nitrosamine) sind Prozesskontaminanten, welche verbreitet vorkommen und meistens als genotoxisch und im Tierversuch krebserzeugend gelten.

Mehrere blutdrucksenkende Medikamente, die den Wirkstoff Valsartan enthalten, wurden 2018 zurückgerufen, da einzelne Chargen mit dem potenziell krebserregenden N-Nitrosodimethylamin (NDMA) verunreinigt waren. Weltweite Untersuchungen haben dazu geführt, dass Verunreinigungen von Nitrosaminen in weiteren Medikamenten entdeckt wurden, beispielsweise von NDMA im Ranitidin oder NMBA in Losartan. Die Befunde der letzten Jahre führten dazu, dass Medikamente mit sekundären Aminogruppen im Rahmen der behördlichen Zulassung auf ihre Nitrosierbarkeit untersucht werden und heute in der Nitrosaminanalytik im Vordergrund stehen.

Es begann mit Bier

Die Schweiz führte in den 80er-Jahren für flüchtige Nitrosamine in Bier einen strengen Grenzwert ein. Im Fokus stand das Nitrosamin NDMA, welches sich beim Darrprozess von Malz bilden kann. Zur Einhaltung des Grenzwertes in Bier sollten die NDMA-Werte von Malz 2 µg/kg nicht übersteigen. Früher enthielten Bier und Malzkaffee hohe Mengen an Nitrosaminen. Durch technische Veränderungen bei der Malzherstellung konnten die Konzentrationen inzwischen stark reduziert werden.

Bekannte Nitrosaminquellen

Heute stellen neben Tabakrauch vor allem Gewürze, gepökelte Fleischwaren und geräucherter Speck, denen zwecks Umrötung und Konservierung Nitritpökelsalz zugesetzt werden, die Hauptnitrosaminquellen dar. Allerdings enthalten nicht alle diese Produkte generell Nitrosamine; je nach Technologie und Selbstkontrolle können auch bei diesen Produkten die Werte tief gehalten werden.

Entstehung im Mensch

Auch im menschlichen Organismus selbst ist eine Nitrosaminbildung möglich («endogene» Belastung), da sowohl die Umwelt als auch die Nahrung nitrosierbare Amine und nitrosierende Stoffe enthalten. Nach dem Übergang aus dem Produkt in den Speichel oder in den Magensaft des Menschen können diese Substanzen zu krebserzeugenden Nitrosaminen umgewandelt werden. Enthalten Produkte nitrosierbare Amine, interessiert das Nitrosaminbildungspotenzial, welches ein Mass für die entsprechende endogene Belastung darstellt. Nebst Medikamenten tragen auch Elastomer- oder Gummiteile wie Flaschen- und Beruhigungssauger für Säuglinge und Kleinkinder oder Luftballone zur endogenen Nitrosaminbildung bei.

Heikle Oxidationsnebenprodukte

Durch die Aufrüstung von Kläranlagen mit der zusätzlichen Reinigungsstufe Ozonung können sich Oxidationsnebenprodukte als Schadstoffe im Wasser bemerkbar machen. Die übermässige Bildung von Nitrosaminen in Vorversuchen ist möglicherweise ein Grund, auf die Ozonung zu verzichten.

CHEMIE

N-Nitrosamine sind organisch-chemische Verbindungen die sich von sekundären Aminen ableiten und die allgemeine Strukturformel R₁R₂N-NO aufweisen.

 

Einige Beispiele von Nitrosaminstrukturformeln:

NDMA

NDEA

NPIP

NMPA

TOXIKOLOGIE

Die im Tierversuch krebserzeugende Wirkung beruht auf reaktiven Metaboliten der Nitrosamine im Stoffwechsel, die mit der Erbsubstanz DNA reagieren, sie dadurch schädigen und Tumore auslösen können. Beim Menschen ist aufgrund der niedrigen Dosierung die Latenzzeit sehr lang, sodass ein kausaler Zusammenhang schwer zu beweisen ist. Eine grundsätzlich unschädliche Konzentration kann für Nitrosamine ebenso wenig wie für andere krebserzeugende Stoffe ermittelt werden [#1].

RECHTLICHE GRUNDLAGEN

Lebensmittel

In der Schweizer Kontaminantenverordnung existiert

ein Höchstgehalt für Bier von 0.5 µg/l [#2].

 

Arzneimittel

Die EMA (European Medicines Agency) führt aktuell 19 Nitrosamine mit

entsprechenden TDI-Werten (Tolerable Daily Intake) auf [#3].

 

Gegenstände

Die Verordnung über Gegenstände für den Humankontakt (SR 817.023.41)

listet einen Höchstgehalt für N-Nitrosamine in Elastomer- oder Gummiteilen von 0.01 mg/kg

und einen für N-nitrosierbare Stoffe von 0.1 mg/kg auf [#4].

In der Spielzeugverordnung (SR 817.023.11) gelten in Spielzeug für Kinder
unter 36 Monaten oder in Spielzeug, das in den Mund genommen
werden soll, folgende Grenzwerte in der Migrationsprüfung:
0.05 mg/kg für Nitrosamine und 1 mg/kg für nitrosierbare Stoffe [#5].

Quellenverzeichnis

Nitrosamine, Website Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (LGL)

Kontaminantenverordnung (VHK, SR 817.022.15) – Anh. 9 Höchstgehalte für weitere Kontaminanten in Lebensmitteln

Nitrosamine Impurities, Website European Medicines Agency (EMA)

Verordnung über Gegenstände für den Humankontakt (SR 817.023.41) – Art. 14a Flaschen- und Beruhigungssauger

Spielzeugverordnung (VSS, SR 817.023.11) – Anh. 2 Ziff. 3 Chemische Eigenschaften – Ziff. 3.7

DIENSTLEISTUNG LABOR VERITAS AG

Labor Veritas AG verfügt über langjährige Erfahrung in der Nitrosaminanalytik. Die eingesetzten Methoden haben sich für die unterschiedlichsten Proben bewährt. Folgende N-Nitrosamine werden routinemässig untersucht:

 

Name	Kurzbezeichnung	CAS-Nr.	Messmethoden
N-Nitrosodibutylamin	NDBA	924-16-3	p – A/B; a – C
N-Nitrosodiethylamin	NDEA	55-18-5	p – A/B; a – C
N-Nitrosodiisopropylamin	NDIPA	601-77-4	p – A/B; a – C
N-Nitrosodimethylamin	NDMA	62-75-9	p – A/B; a – C
N-Nitrosodipropylamin	NDPA	621-64-7	p – A/B; a – C
N-Nitrosoethylisopropylamin	NEIPA	16339-04-1	p – A/B; a – C
N-Nitrosomethylethylamin	NMEA	10595-95-6	p – A/B; a – C
N-Nitrosomorpholin	NMOR	59-89-2	p – A/B; a – C
N-Nitrosopiperidin	NPIP	100-75-4	p – A/B; a – C
N-Nitrosopyrrolidin	NPYR	930-55-2	p – A/B; a – C
N-Nitroso-N-methylanilin	NMPhA	614-00-6	p – B*; a – D*
N-Nitroso-N-ethylanilin	NEPhA	612-64-6	p – B*; a – D*
N-Nitroso-N-methyl-4-aminobuttersäure	NMBA	61445-55-4	p – C; a –B*
N-Nitroso-N-methyl-4-aminobuttersäure  Methylester	NMBAMe	51938-17-1	p – C
N-Nitroso-N-methly-4-aminopropionsäure	NMPA	10478-42-9	p – C; a –B*
N-Nitroso-N-methyl-aminopropionsäure Methylester	NMPAMe	383417-47-8	p – C; a –B
Nitrosobis(2-hydroxyethyl)amin	NDELA	1116-54-7	p – C; a –B*

p = primäre Messmethode; a = alternative Messmethode; A = GC-TEA; B = GC-MS/MS; C = LC-APCI-MS/MS; D = LC-ESI-MS/MS; * = Machbarkeit überprüft, aber noch nicht in validierte Methoden integriert.

Probemengen

Um die angegebenen Bestimmungsgrenzen zu erreichen, werden die nachstehend aufgelisteten Probenmengen benötigt:

 

Probenmaterial	B.grenze**	Probenmenge
NDMA in Malz	0.8 µg/kg	300 g
NDMA in Würze und Bier	0.2 µg/kg	100 ml
NDMA in Futtermittel	2 µg/kg	300 g
NDMA in Säuglingsmilchpulver	2 µg/kg	100 g
N-Nitrosamine in Wasser (Einzelsubstanzen)	10 ng/L	1 l
N-Nitrosamine in Flaschen- und Beruhigungssaugern (Summe)	10 µg/kg	30 g
N-nitrosierbare Stoffe in Flaschen- und Beruhigungssaugern (Summe)	100 µg/kg	30 g
N-Nitrosamine in pharmazeutischen Produkten und Rohstoffen	5 – 30 µg/kg	10 g

**Bestimmungsgrenze

 

Die Proben können auf dem normalen Postweg eingeschickt werden.

UNSER ANGEBOT

Preise für Einzelproben

NDMA in Bier und Malz – CHF 220/Probe

flüchtige Nitrosamine in Abwasser – CHF 367.50/Probe

Nitrosamine in Pharmaprodukten – CHF 525/Probe

Kostenloser Service 1

Beratung Nitrosaminanalytik

Sie benötigen detailliertere Informationen? Wir bieten Ihnen ein Gespräch mit einer analytisch versierten Fachperson per Telefon oder als Videocall (Dauer bis zu 30 Minuten).

 

Kostenloser Service 2

Offerte für Rahmenvertrag oder Rabattierung

Sie beabsichtigen, regelmässig oder in einer grösseren Probenserie Nitrosaminanalysen in Auftrag zu geben? Wir unterbreiten Ihnen gerne eine verbindliche Offerte.

 

Kostenloser Service 3

Nitrosaminanalytik unter GMP-Bedingungen (*)

Sie stellen Medikamente her und wollen die Nitrosaminbelastung oder das Nitrosaminbildungspotenzial in Erfahrung bringen? Wir erarbeiten Ihnen eine Offerte für die Analytik unter GMP-Bedingungen (inkl. Validierung).

 

(*) Labor Veritas AG verfügt über die Bewilligung der Swissmedic zur chemischen, physikalischen und mikrobiologischen Qualitätskontrolle von Arzneimitteln bzw. deren Rohstoffe.

Serviceleistungen

Anfrage an Labor Veritas AG

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Ich bin interessiert an

 

• Service 1: Beratung Nitrosaminanalytik
• Service 2: Offerte Rahmenvertrag oder Rabattierung
• Service 3: Offerte Nitrosaminanalytik unter GMP-Bedingungen

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KONTAKT

Oleg Altergott

M.Sc. Water Science

Prüfleiter Chemie, Projektleiter

+41 44 283 29 36

o.altergott@laborveritas.ch

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Peter Kleinert

Dipl. Umwelt-Natw. ETH

Qualitätsbeauftragter

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Die Akkreditierung ist jeweils fünf Jahre gültig und wird ca. alle anderthalb Jahre einer Zwischenprüfung (Überwachungsaudit) unterzogen. Die Begutachtungen werden von der Schweizerischen Akkreditierungsstelle SAS durchgeführt. Die Prüfverfahren im akkreditierten Bereich sind im Anhang zur Akkreditierungsurkunde aufgelistet.

Akkreditierungsurkunde ISO/TS 17025:2017
STS 524, gültig bis 31.10.2029

Anhang zur Akkreditierungsurkunde
STS 524, dat. 26.08.2024, gültig bis 31.10.2029

Swissmedic-Bewilligung

Die Bewilligung der Swissmedic zur chemischen, physikalischen und mikrobiologischen Qualitätskontrolle von Arzneimitteln bzw. deren Rohstoffe ist unbefristet gültig. Alle 2 Jahre findet eine Inspektion durch die Kantonale Heilmittelkontrolle Zürich statt.
SwissGMPD-Datenbank: Labor Veritas AG als Betriebsbewilligungsinhaberin

Betriebsbewilligung Arzneimittel
Nr. 512177-102747058, ab 10.04.2025 unbeschränkt gültig

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No. GMP-CH-1007344, dat. 29.07.2025

Zertifizierung nach ISO 9001:2015

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Die Audits werden von der Schweizerischen Vereinigung für Qualitäts- und Management-Systeme (SQS) durchgeführt.

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